本报记者 何蕊炒股配资炒股配资

病毒入侵人体，免疫系统拉响警报。

身披“免疫记忆”盔甲的细胞迅速精准作出防御反应。

“在我们看不到的微观世界里，免疫细胞通过记忆功能，爱护你、保护你。”清华大学医学院教授、动态免疫学实验室领头人祁海对自己坚守的科研事业，给予了浪漫的诠释。

近20年来，祁海带领团队持续致力于“免疫记忆”研究，借助动物模型，深入攻关免疫记忆产生的机制。他们聚焦免疫细胞如何持久产生抗体、如何使人体长期得到保护，免遭同样的病毒感染等问题，取得了显著进展，在国际免疫学领域发出了强有力的“中国声音”，为长效守护人类的健康不断探寻新思路。

就像显微镜下朝着病毒迅猛集结的免疫细胞一样，在祁海的带领下，团队也向着一座座科研高峰攀登，探索免疫记忆守护人类健康的奥秘。

祁海（前排居中）和他带领的免疫学研究团队。

10年揪出顽疾元凶

首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，病人络绎不绝。其中，不少反复就诊的慢性鼻窦炎患者，被鼻塞、流涕、头痛、嗅觉减退等“呼吸之痛”长期折磨，近乎崩溃。

10年前，一场跨学科的交流正在医院进行：台上，祁海抛出一段主题为“揪出鼻病顽疾复发元凶”的发言，台下，多位医生的眼神中透出了兴奋，讨论热烈。同仁医院耳鼻咽喉头颈外科教授张罗当即拍板，决定合作——一起探索，让慢性鼻窦炎患者彻底摆脱病痛。

10年后，这项基础与临床密切结合的研究成果终于揭开面纱——团队在国际著名期刊《自然》上发表了名为“表达颗粒酶K的CD8+T细胞促进复发性气道炎症疾病”的新发现，揪出了这类顽疾背后的“真凶”——一类全新的记忆性CD8+T淋巴细胞，揭示了难治性慢性鼻窦炎鼻息肉反复发作的全新免疫学机制。

这项“中国发现”有望打破慢性鼻窦炎鼻息肉容易复发、并发症多、患者生活质量差的现状，通过揭示新药物靶点和全新作用机制，为改变慢性鼻病乃至其他过敏性疾病的治疗格局提供重要的理论依据和实践指南。

“基础医学研究和临床结合得如此紧密，在我的科研生涯中算是第一次。”

祁海直言，这项历经10年的发现背后，团队经历了从提出假说，到验证、推翻假说，再到临床试验、寻觅药物靶点等一系列医学研究的全过程。通过技术转让后，药物研发工作将有序开展。

走进位于清华医学楼一层的动态免疫学实验室，科学发现藏在一台台高精度的显微镜下。装满不同试剂的玻璃瓶摆放在桌面和铁架台上，科研团队正在潜心试验。

站在实验室里，祁海从最常见的研究对象——细胞开始讲起。“如果把人体里的白细胞比作一群守护人体健康的免疫卫士，那么白细胞中的淋巴B细胞和T细胞就是一对合作紧密的伙伴和战友。T细胞既可以对病毒实施精准打击，又能激活B细胞，促进抗体产生，调节免疫反应；B细胞主要负责产生抗体，帮助身体识别和清除病原体。”他擅长比喻，把复杂的医学知识生活化。

两种淋巴细胞都承载了免疫记忆功能。也就是说，当再次遇到相同的病原体，它们都会产生免疫反应，抵御病毒攻击。不同的是，T细胞的记忆细胞通常寿命较长，而B细胞的记忆反应相对较快。

临床上普遍认为，鼻炎源于一种过敏反应。当人体吸入病菌后，细胞会产生一种“特异性IgE”抗体，附着于鼻腔黏膜的细胞表面。这时，身体里的粒细胞就会处于致敏状态，当再次接触病菌时，这些细胞表面会脱颗粒、释放炎症因子，产生一系列致痒反应，这就是鼻炎给人一种鼻子里痒痒的感觉，从而导致打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等的根本原因。

鼻炎为什么会反反复复，不易根治？与同仁医院合作伊始，祁海首先根据长期的科研经验猜想：会不会是一种记忆性B细胞会产生特异性抗体，能识别病原，导致了翻来覆去的过敏反应。

带着这个猜想，祁海和团队开展了漫长的寻找和筛选实验。然而，符合条件的B细胞没找到，科研人员却从患者的鼻息肉组织里发现了一种普遍存在、却不同寻常的记忆性T细胞。“不少鼻息肉病人经历了手术治疗后会再次发病。我们比较了这类患者两次发病的鼻息肉组织样品，发现了一种T细胞，在两次发病时都出现了。”祁海敏锐地判断，从它入手，或许能找到复发的原因。

通常的T细胞使用穿孔素，在被病毒感染的细胞上打孔，分泌并注入一种名为颗粒酶B的“毒素”来杀死细胞，从而消灭病毒。而祁海和团队在复发的鼻息肉组织里发现了不同寻常的T细胞，它似乎识别了过敏原和进入呼吸道的病原成分，不产生颗粒酶B，但分泌颗粒酶K，“而且它们肉眼可见的‘活跃’，源源不断地从外周血奔赴鼻组织，循环往复。”他们发现，这种颗粒酶K的功能独特，可以直接激活身体里的相关系统，促进炎症反应。

“前期的寻找和筛选如同暗夜漫漫，这个新发现为我们带来了一丝曙光。”祁海说，这种“柳暗花明又一村”的感觉，让大家十分兴奋。

后来，团队进一步探索了通过抑制颗粒酶K来治疗疾病的可能。动物实验结果显示，清除或抑制T细胞中的颗粒酶K，可以显著减轻炎症，达到良好的治疗效果。这些结果表明，颗粒酶K和分泌它的记忆性CD8+T淋巴细胞是难治性慢性鼻窦炎鼻息肉复发的重要因素，很可能成为预测这类疾病进展和治疗响应的重要生物标志物。

“颗粒酶K将会是慢性鼻窦炎鼻息肉和相关过敏性疾病的一个全新药物靶点。我们已经筛选得到针对颗粒酶K的候选抑制剂，希望尽快推进临床试验，使更有效、更安全的药物惠及患者。”对此，祁海充满期待。

追逐初心“结缘”免疫

一直专注免疫记忆基础医学研究的祁海，其实和临床有着不解之缘。

祁海出生于北京，天生幽默，自带松弛感，他从北京四中考入了北京医科大学（现北京大学医学部），却自称“学酥”。“学医是受家庭影响，父母都是北京医科大学毕业的，从小耳濡目染，也选择了和他们相同的道路。”祁海回忆，填报专业时，他原本想学基础医学，却因为外语语种限制读了5年临床医学。

毕业时，祁海被分配到北京一家知名医院。手捧“金饭碗”，他内心却卷起阵阵波浪，“救死扶伤很酷，但我还是更想去探索未知的可能。”

去医院报到的第一天，祁海提交了辞职信。坚守着做基础医学研究的初心，祁海只身前往国外继续攻读。

初生牛犊不怕虎，困难也可想而知。到了国外，扑面而来的第一道难关就是语言关。日常交流中，各类腔调的英语方言混杂在一起；更难的是，医学专业课程里充斥着大量晦涩的专有名词，对于中学时原本学俄语、后来转学英语的祁海来说，无疑是难上加难。

在实验室轮转中屡屡遭拒，让一向乐天的祁海，陷入了从未有过的失落与迷茫。

好在，他遇上了同样“初生牛犊不怕虎”的导师——刚刚来校任职的琳恩·宋，她正在建立一个新的实验室，主攻免疫学。1997年，祁海进入导师的实验室攻读免疫学研究生，从此开启了免疫学的科研生涯，并坚守至今。

祁海仍能清晰地记起导师分配给自己的第一个科研项目——“研究利什曼原虫的免疫反应”。世界上九成多的利什曼寄生虫病出现在中东和亚洲，常见的传播途径是沙蝇叮咬。“沙蝇是一种又小又笨的昆虫，口器没有蚊子的长，找不到血管，要费劲地把皮肤刺破，等血渗出来再吃……”谈起科研，祁海总是滔滔不绝。他笑着说，尽管这是自己第一次培养并接触病原微生物，但他一点都不担心被传染的风险。

然而，如今被祁海津津乐道的科研项目，对于当时的他来说却是“老大难”。“在北京医科大学上大学时，免疫学就最让我头疼。”祁海说，好在，导师在科研上给予了他充分的自由，在探索免疫世界的过程中，他也逐渐领略到其中的乐趣，“当提出一个假说，通过一次次实验得到创新性的发现，无论最后的结果和原先的设想是吻合还是相悖，我都是世界上第一个知道答案的人，得到结果的那一刻是无比美妙的！”

“这是种让人直起鸡皮疙瘩的体验。”祁海这样形容。

为了成为“世界第一”，他生生把自己修炼成了实验室的拼命三郎。熬夜做实验、一个月“啃”下近200篇学术论文，只为能早点获得实验结果。

夜以继日的刻苦和努力，终于让祁海在博士毕业后有了自主选择的资本——“我想继续深入研究免疫系统是如何通过产生保护性抗体来抵御、防止病原入侵的。”带着这个想法，祁海进入美国国立卫生研究院传染病与变态反应病研究所，从事博士后研究工作，师从世界著名免疫学家罗纳德·杰曼教授。

不舍昼夜，一边试错，一边前行。

2006年，祁海在《科学》杂志上发表了开创性的研究成果，首次发现了树突状细胞可以在体内直接为B细胞提供抗原，该发现为疫苗研究开辟了新方向。2008年，他又在《自然》期刊上发表了另一项重要成果，用可视化的直观手段首次证明，人类体液免疫缺陷疾病的相关分子SAP，可通过调控T细胞和B细胞的相互作用发挥免疫调节功能，为理解自身免疫疾病提供了新思路。

这些成果不仅让祁海在免疫学领域建立起自己独到的科研见解和技术专长，还为他后来回国大展宏图奠定了坚实基础。

组建世界级免疫学实验室

中国科学家要在中国做出好研究。

2008年，祁海博士后出站，再次站在通往未来的岔路口。当时，以清华大学、北京大学、北京生命科学研究所为代表的国内科研机构正在大规模招聘年轻学者组建团队，开展世界前沿的科学研究。

“心里有一股劲儿，就想一门心思搞科研。”祁海直言，虽有担心和忐忑，但他向来乐于探索，勇于挑战。2009年，祁海正式加入清华大学医学院，组建团队，目标是打造世界级免疫学实验室。他的科研视角也从此前专注具体问题的研究，开始转向更基础、更广泛的免疫系统深处。

“在我们的外周淋巴器官，有个叫生发中心的地方，对免疫记忆的发生具有不可或缺的作用。”祁海解释，此前的研究发现，记忆B细胞发生免疫反应分为两种路径：一种是直接分化成为浆细胞，通过分泌抗体行使功能，与病毒短兵相接；另一种则是在生发中心里重塑，“可以把生发中心看作B细胞的训练基地，B细胞在这里不断磨砺，产生亲和力更高、保护力更强的免疫反应。人们研发疫苗、接种疫苗，正是希望免疫细胞在生发中心更好地发育，对身体产生尽可能长期的保护。”

因此，想要开发有用的疫苗，前提就是要看透生发中心。

借助清华自动化系教授戴琼海团队研发的介观活体显微仪器，祁海团队罕见地看到了生发中心形成和内部运动的全过程。“随着免疫反应的产生，零零散散分布的免疫细胞像是突然点亮黑夜的星火，迅速召集在一起。它们自由运动，最有意思的是，外围像是有一圈无形的屏障，使它们像海洋里的鱼群一样，自发地聚集。”这段美丽而浪漫的影像刻印在了他的脑海里。

这是团队探索生发中心内部奥秘的起点。

2009年到2017年，团队花了8年多的时间，证实了生发中心外围确实存在类似“屏障”的过渡态细胞。“这个工作如同大海捞针——一只实验小鼠的脾里有上亿个细胞，里面可能有上千个记忆B细胞，但只有几百个过渡态细胞。”祁海说，为了验证过渡态细胞也具备免疫记忆的功能，大家还从头开始开发验证方法，又花了两年多时间才完成实验。

如何尽早准确评价疫苗？如何更理性地设计疫苗？如何让疫苗效果更持久？是祁海实验室的“科研三部曲”。

近10年里，团队聚焦生发中心反应里T细胞和B细胞互作的分子机理，生发中心时空动态演化特点和分子调控机制，记忆B细胞、长寿浆细胞发育与维持机制及疫苗应用，以及中枢系统神经回路对免疫记忆的调控机制等开展研究，致力于为预防或治疗疾病找到可操控的“靶点”，让人类能通过疫苗及时阻止病原体对机体健康产生危害。

最近，祁海又开发了一条跨学科研究的新路径——研究神经科学和免疫学的交叉领域，探索中枢神经系统疾病和免疫的关系。

深耕科研多年，祁海始终没有忘记初心——希望科研成果不只停留在实验室，而是能应用于实际。于是，2022年，他通过清华大学的知识产权转移体系，以团队原创性基础科研成果为依托，成立了“演生潮”新靶点药物研发企业，致力于针对自身免疫疾病和过敏类疾病的全新靶点，开发大分子抗体药物。

除了实验室里的一团之长、企业中的研发领头人，祁海还担任清华大学医学院院长。他将科研和管理结合起来，注重吸引和支持青年人才，鼓励他们专心科研和教学工作。学院楼一层有一间办公室，永远向年轻人敞开大门，这里有咖啡和茶，也有一位乐于倾听和分享的家长。

与其说是办公室，这里更像艺术家的创作空间。墙壁上，祁海拍摄的猎豹在肯尼亚马赛马拉大草原上捕食角马；桌面上，非洲木雕面具仿佛讲述着一段惊心动魄的丛林探险……

“我爱旅行，因为一路总会看到新的风景。”祁海说，旅行和科研很像，都是一场人生邂逅，“不要多想结果炒股配资炒股配资，只要尽力而为。前行路上，每走一步都作数。”

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